I december 1922 utropades Sovjetunionen och Moskva blev dess huvudstad. Mellankrigstiden kännetecknas bland annat av att transportsystemen i staden utvecklades. Trådbussar, bussar, och tunnelbana etablerades under 20- och 30-talen.
Andra världskriget innebar stora prövningar för Moskva. Det stora slaget om Moskva utspelade sig mellan oktober 1941 och januari 1942. Under denna period stod Moskva delvis under belägring och både arbetare och regeringstjänstemän evakuerades. Moskva var även säte för Röda arméns generalstab under kriget.
1945 hölls den första segerparaden på Röda torget, en händelse som kom att bli ett återkommande inslag i Sovjetunionen.
Moskva var centrum för den sovjetiska politiken och hela statsapparaten. Staden blev skådeplats för många evenemang som var tänkta att visa upp det sovjetiska samhället.